jueves, 11 de junio de 2009

síndrome de angelman: diagnóstico precoz




Introducción:

El Sindrome de Angelman (SA) es una enfermedad neurogenética, de baja frecuencia, 1 en 10-20.0000 (1), de herencia no tradicional, asociada a falta de expresión de la región q11.2- q13 del cromosoma 15 materno, conocida como impronta genómica (2). Fue descrito en 1965, por Harry Angelman en tres niños que presentaban retraso mental con ausencia de lenguaje, convulsiones, ataxia y risa fácil de provocar (3). El diagnóstico de SA es fundamentalmente clínico, confirmándose con estudios citogenéticos y de biología molecular en un 90 por ciento de los casos (4).
A continuación se presentan dos casos, en que un alto grado de sospecha clínica, permitió el diagnóstico a los 18 meses de edad. En relación a ellos se hace una revisión del tema.



Características del Síndrome de Angelman (Am.J.Med Gen 1995;56:237-8)

A. Consistentes (100%)
RDSM severo.
Trastorno lenguaje, ausencia o uso mínimo de palabras. Lenguaje receptivo o no verbal, mucho mejor que el verbal.
Trastorno de los movimientos o equilibrio, ataxia de la marcha, movimientos temblorosos de extremidades.
Comportamiento único: combinación de risa frecuente, modo alegre, personalidad fácilmente excitable, a menudo con flapping de manos, conducta hiperactiva, cortos períodos de atención.


B. Frecuentes (80%)
Retraso en el desarrollo de perímetro craneano, (microcefalia absoluta/relativa) a la edad de dos años.
Convulsiones, inicio usualmente antes de los tres años.
EEG alterado.


C. Asociaciones (20-80%)
Occipucio plano.
Lengua protruída.
Movimientos linguales, alteraciones de la succión/alimentación.
Prognatia mandibular, boca ancha, dientes espaciados.
Exceso de salivación.
Estrabismo.
Pelo y ojos claros, comparados con la familia (en casos de deleción).
Deambulación con brazos flectados hacia arriba.
Sensibilidad al calor aumentada.
Alteraciones de sueño.
Atracción /fascinación por el agua.


Es importante considerar que tanto el retraso psicomotor, como los temblores y/o movimientos anormales y el sindrome atóxico, están presentes en todos los casos y se manifiestan precozmente entre los seis y 12 meses de edad. Estos elementos permitieron la sospecha diagnóstica en nuestros pacientes. La ausencia de lenguaje expresivo, aunque presente en el 100% de los pacientes, se hace evidente después del año de edad. El EEG está alterado aún previo a la manifestación de epilepsia y se considera muy sugerente de SA. (6). Se describe una actividad basal de ondas lentas hipervolteadas con o sin espigas intercaladas, en ausencia de somnolencia. En ambos niños alteraciones EEG como las señaladas se observaron previo a la aparición de crisis epilépticas. Los dos pacientes iniciaron crisis convulsivas entre tres a cuatro meses después de hecho el diagnóstico.
La microcefalia y la epilepsia se presentan alrededor de los dos años de vida o posteriormente. Las características dismórficas: occipucio plano, cara ancha, boca amplia, dientes espaciados, prognatismo e hipoplasia medio-facial, que completan el fenotipo clásico del cuadro, se acentúan después de los cinco años de edad. En los casos por delección se describe hipopigmentación de piel y ojos, hecho que se atribuye a que la delección incluiría el gen P, implicado en el albinismo oculocutáneo tipo II. Esto sólo se observó en el Caso 2, probablemente con una delección de mayor tamaño, detectable en el cariotipo con resolución de 600 bandas.
El SA tiene un modo de herencia no tradicional conocido como impronta genómica. Este mecanismo de regulación genética, recientemente descrito, implica la expresión diferente de algunos genes en función del sexo del progenitor del que han sido heredados (1).
En el caso del Sindrome de Prader-Willi (SPW) (7) y el Sindrome de Angelman, son causados por la pérdida de función de dos regiones cromosómicas localizadas en forma contigua. El SPW se produce cuando se pierden los genes de esa zona que son sólo activos en el alelo de origen paterno y el SA. se produce cuando se pierden genes contiguos que son sólo activos en el alelo materno.
Las diferencias de origen parental pueden demostrarse por análisis del patrón de metilación del DNA de esta zona génica, ya que el DNA en las zonas inactivas es hipermetilado. Esto resalta la importancia del aporte génico biparental para la completa presencia de los genes necesarios para el desarrollo normal.
Existen distintos mecanismos (8) que afectan el centro de impronta genómica, en este caso silenciando el alelo materno, dando origen al SA.:
a.
Deleción de la zona 15q11-13, del alelo materno.
b.
Disomía uniparental paterna: ambas regiones cromosómicas se heredan del padre (sin contribución materna).
c.
Impronta genómica: inactivacion del alelo materno.
d.
Mutaciones intragénicas (UBE3A) y,
e.
en los casos restantes no se ha encontrado ninguna de estas anomalías.
A través del test de metilación se pueden detectar todos aquellos casos de SA. debidos a deleciones, disomía uniparental e impronta genómica, que constituyen alrededor del 80% de los casos. Las mutaciones UBE3A que corresponden a un 11% de los pacientes requieren de estudio de DNA. El cariograma de alta resolución permite diagnosticar reordenamientos cromosómicos (<1%)>









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