jueves, 11 de junio de 2009

síndrome de angelman: diagnóstico precoz




Introducción:

El Sindrome de Angelman (SA) es una enfermedad neurogenética, de baja frecuencia, 1 en 10-20.0000 (1), de herencia no tradicional, asociada a falta de expresión de la región q11.2- q13 del cromosoma 15 materno, conocida como impronta genómica (2). Fue descrito en 1965, por Harry Angelman en tres niños que presentaban retraso mental con ausencia de lenguaje, convulsiones, ataxia y risa fácil de provocar (3). El diagnóstico de SA es fundamentalmente clínico, confirmándose con estudios citogenéticos y de biología molecular en un 90 por ciento de los casos (4).
A continuación se presentan dos casos, en que un alto grado de sospecha clínica, permitió el diagnóstico a los 18 meses de edad. En relación a ellos se hace una revisión del tema.



Características del Síndrome de Angelman (Am.J.Med Gen 1995;56:237-8)

A. Consistentes (100%)
RDSM severo.
Trastorno lenguaje, ausencia o uso mínimo de palabras. Lenguaje receptivo o no verbal, mucho mejor que el verbal.
Trastorno de los movimientos o equilibrio, ataxia de la marcha, movimientos temblorosos de extremidades.
Comportamiento único: combinación de risa frecuente, modo alegre, personalidad fácilmente excitable, a menudo con flapping de manos, conducta hiperactiva, cortos períodos de atención.


B. Frecuentes (80%)
Retraso en el desarrollo de perímetro craneano, (microcefalia absoluta/relativa) a la edad de dos años.
Convulsiones, inicio usualmente antes de los tres años.
EEG alterado.


C. Asociaciones (20-80%)
Occipucio plano.
Lengua protruída.
Movimientos linguales, alteraciones de la succión/alimentación.
Prognatia mandibular, boca ancha, dientes espaciados.
Exceso de salivación.
Estrabismo.
Pelo y ojos claros, comparados con la familia (en casos de deleción).
Deambulación con brazos flectados hacia arriba.
Sensibilidad al calor aumentada.
Alteraciones de sueño.
Atracción /fascinación por el agua.


Es importante considerar que tanto el retraso psicomotor, como los temblores y/o movimientos anormales y el sindrome atóxico, están presentes en todos los casos y se manifiestan precozmente entre los seis y 12 meses de edad. Estos elementos permitieron la sospecha diagnóstica en nuestros pacientes. La ausencia de lenguaje expresivo, aunque presente en el 100% de los pacientes, se hace evidente después del año de edad. El EEG está alterado aún previo a la manifestación de epilepsia y se considera muy sugerente de SA. (6). Se describe una actividad basal de ondas lentas hipervolteadas con o sin espigas intercaladas, en ausencia de somnolencia. En ambos niños alteraciones EEG como las señaladas se observaron previo a la aparición de crisis epilépticas. Los dos pacientes iniciaron crisis convulsivas entre tres a cuatro meses después de hecho el diagnóstico.
La microcefalia y la epilepsia se presentan alrededor de los dos años de vida o posteriormente. Las características dismórficas: occipucio plano, cara ancha, boca amplia, dientes espaciados, prognatismo e hipoplasia medio-facial, que completan el fenotipo clásico del cuadro, se acentúan después de los cinco años de edad. En los casos por delección se describe hipopigmentación de piel y ojos, hecho que se atribuye a que la delección incluiría el gen P, implicado en el albinismo oculocutáneo tipo II. Esto sólo se observó en el Caso 2, probablemente con una delección de mayor tamaño, detectable en el cariotipo con resolución de 600 bandas.
El SA tiene un modo de herencia no tradicional conocido como impronta genómica. Este mecanismo de regulación genética, recientemente descrito, implica la expresión diferente de algunos genes en función del sexo del progenitor del que han sido heredados (1).
En el caso del Sindrome de Prader-Willi (SPW) (7) y el Sindrome de Angelman, son causados por la pérdida de función de dos regiones cromosómicas localizadas en forma contigua. El SPW se produce cuando se pierden los genes de esa zona que son sólo activos en el alelo de origen paterno y el SA. se produce cuando se pierden genes contiguos que son sólo activos en el alelo materno.
Las diferencias de origen parental pueden demostrarse por análisis del patrón de metilación del DNA de esta zona génica, ya que el DNA en las zonas inactivas es hipermetilado. Esto resalta la importancia del aporte génico biparental para la completa presencia de los genes necesarios para el desarrollo normal.
Existen distintos mecanismos (8) que afectan el centro de impronta genómica, en este caso silenciando el alelo materno, dando origen al SA.:
a.
Deleción de la zona 15q11-13, del alelo materno.
b.
Disomía uniparental paterna: ambas regiones cromosómicas se heredan del padre (sin contribución materna).
c.
Impronta genómica: inactivacion del alelo materno.
d.
Mutaciones intragénicas (UBE3A) y,
e.
en los casos restantes no se ha encontrado ninguna de estas anomalías.
A través del test de metilación se pueden detectar todos aquellos casos de SA. debidos a deleciones, disomía uniparental e impronta genómica, que constituyen alrededor del 80% de los casos. Las mutaciones UBE3A que corresponden a un 11% de los pacientes requieren de estudio de DNA. El cariograma de alta resolución permite diagnosticar reordenamientos cromosómicos (<1%)>









martes, 9 de junio de 2009

Fenotipo conductual






El SA se debe a la falta de la copia materna del gen UBE3A localizado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11). En la mayoría de los casos se presenta de forma esporádica, presentando riesgo de recurrencia de aproximadamente el 1%. En los casos debidos a mutaciones que afectan al gen UBE3A, su herencia es autonómica dominante (sólo uno de los padres debe tener un gen anormal para que el hijo herede la enfermedad), con un riesgo de recurrencia alrededor del 50%. El fenotipo es más severo en los pacientes que presentan una deleción (tipo especial de mutación que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma) en el 15q11-12.
Aunque existen estudios cromosómicos para confirmar el diagnóstico clínico, esta técnica no es efectiva al 100%. La dificultad para diagnosticar trastornos neurológicos de este tipo ha promovido la aparición del concepto fenotipo conductual. Este término define un patrón característico de anormalidades motoras, cognitivas, conductuales y lingüísticas asociadas a un trastorno biológico. De las características mencionadas, las que permiten definir el fenotipo conductual del SA son: disposición feliz, risa ante la menor provocación, aleteo o golpeteo de manos y escaso lenguaje expresivo.




Comportamiento social:

Aunque el retraso mental grave no progresivo es común, los jóvenes adultos suelen adaptarse socialmente y responden a la mayoría de señales personales e interacciones. Debido a su interés por las personas pueden establecer amistad y comunicar un amplio repertorio de sentimientos, enriqueciendo sus relaciones personales y familiares. Participan en actividades de grupo y de la vida diaria. También disfrutan de actividades recreativas como ver la televisión y hacer deporte. Pero al presentar un retraso severo en la adquisición de habilidades que requieren coordinación de la actividad muscular y mental, todo ello dependerá del grado de coordinación de movimientos, la dificultad para controlar las convulsiones, la falta de atención y la hiperactividad durante la infancia para lograrlo.
Los niños afectados por este síndrome se caracterizan por chuparse manos y pies en edades muy tempranas. La lengua, en un 30% a 50% de los afectados, presenta un crecimiento anormal. Algunos tienen protuberancia lingual y babeo constante; en otros la protuberancia sólo se manifiesta durante la risa. Babear frecuentemente es un problema persistente. El uso de medicación para disminuir la cantidad de saliva no da buen resultado a largo plazo.

La hiperactividad es la conducta más típica en el SA. Se describe como hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Tanto de niños como de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante, guardando sus manos o juguetes en su boca, moviéndose de un lado a otro, aleteo o golpeteo con las manos. Por eso se acentúan conductas como morder o pellizcar a otros niños.
A pesar de que algunos niños con SA tienen la suficiente comprensión como para ser capaces de hablar, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Una sola palabra clara, como mamá, puede tardar en desarrollarse entre 10 y 18 meses y, aún así, usarse infrecuentemente y sin su significado simbólico. A los tres años de edad, los niños de nivel más alto empiezan algún tipo de lenguaje no-verbal: algunos señalan partes de su cuerpo para indicar necesidades fisiológicas, pero su nivel de comprensión es mucho más alto para entender y seguir órdenes.
El severo retraso en el desarrollo obliga a un entrenamiento temprano y a programas de fisioterapia. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar la psicomotricidad fina y controlar la conducta motoro-bucal. También la logopedia y terapia de comunicación, sobre todo no-verbal, deberían ser esenciales en estos casos.



Los problemas al crecer:

«Superada la primera etapa y una vez localizadas las asociaciones de padres, que son las que realmente proveen a los padres de toda la información necesaria para centrar el trabajo con sus hijos, hay unos años en que las cosas son algo más llevaderas», explica la madre de Elena. Cuando los niños crecen y son adolescentes, las crisis van en aumento de forma incontrolada. El comportamiento social ya no es «gracioso ni aceptable socialmente».
«El que un niño o niña de cierta edad quiera abrazar y besar a las personas que tiene delante, en el mejor de los casos llama la atención, pero sobre todo el problema mayor es la falta de comunicación, con los problemas de frustración que ello provoca en estos chicos, los ruidos o chillidos que emiten para tratar de comunicarse, las pataletas que puede llegar a organizar un adolescente cuando se le lleva la contraria». Todo esto hace que las familias tengan una vida social altamente restringida, teniendo relación solo con parientes muy cercanos o amigos íntimos.
María Galán insiste en que, a pesar de una infancia tan dificultosa, cuando llegan a la edad adulta el panorama «todavía es más negro, si cabe». La falta de centros de día con profesionales familiarizados con en este síndrome y, sobre todo, la inexistencia de residencias donde los padres «podamos dejar a los hijos cuando ya no nos sea posible hacernos cargo de ellos», es uno de los mayores problemas a los que se afrontan. Recalca que, al igual que en la mayoría de los síndromes psíquicos, el futuro de sus hijos es incierto.

Historia



El síndrome de Angelman fue descrito por primera vez en 1965 por Harry Angelman, un médico pediatra que trabajaba en el norte de Inglaterra. El Dr. Angelman tenía a su cuidado tres niños que presentaban el mismo patrón de problemas de desarrollo, crisis convulsivas y una conducta característica. Eran todos niños felices con movimientos en forma de sacudidas y una tendencia al aleteo de manos cuando se excitaban. Tenían también unas características faciales similares. Harry Angelman describió estos niños en un artículo que se publicó en una revista médica. Su primer artículo se llamó “Puppet Children” (Niños marioneta) pero actualmente esta entidad se conoce más por Síndrome de Angelman (SA). En aquel tiempo, a pesar de las muchas investigaciones, Harry Angelman no pudo encontrar la causa de este síndrome.
En los siguientes 20 años apenas se describieron otros casos con Síndrome de Angelman (SA) y, por tanto se creía que era una entidad muy poco frecuente. Se sospechaba que la causa del SA era una anomalía cromosómica pero, inicialmente todas las pruebas cromosómicas que se realizaban eran normales. Entonces, en 1987, cuando las técnicas para estudiar los cromosomas mejoraron, se observó por primera vez que a algunos individuos con el SA les faltaba un pequeño fragmento del cromosoma 15. Cuando se dispuso del test diagnóstico para el SA se empezó a estudiar más niños y se dieron cuenta que esta entidad era más frecuente de lo que en principio se pensaba. Todavía hay algunas discusiones sobre la incidencia del Síndrome de Angelman. La frecuencia de este síndrome en el Reino Unido es aproximadamente de 1 de cada 40.000, pero algunos grupos que lo han estudiado en otros países sugieren que de hecho podría ser más frecuente. En los últimos diez años se ha investigado mucho sobre los problemas y causas del SA. Las conferencias anteriores han hablado acerca de las características clínicas y genéticas del Síndrome de Angelman y esta presentación se concentra en la historia natural del SA y en cómo esta condición evoluciona desde la infancia hasta la edad adulta. La conferencia se va a basar en observaciones d niños del Reino Unido seguidos durante los últimos 15 años y en los resultados de un estudio sobre el SA en personas mayores llevado a cabo conjuntamente con ASSERT, el grupo del Síndrome de Angelman en el Reino Unido.

lunes, 8 de junio de 2009

Testimonios



Para nuestra hija Elena:Después de siete años de búsqueda de un diagnóstico concreto para el retraso de nuestra hija, averiguamos que padecía el Síndrome de Angelman. A pesar de que las previsiones de desarrollo físico y psíquico eran y son francamente pesimistas, el hecho de saber donde está el problema, nos está permitiendo trabajar de forma precisa, para conseguir unas expectativas de futuro, en cuanto a capacidades de nuestra hija, muy superiores a las inicialmente previstas.

Prácticamente toda la información que en estos momentos tenemos sobre el síndrome, la hemos obtenido a través de Internet en páginas como ésta y a cuyos autores estaremos siempre agradecidos; desgraciadamente esta información está en inglés, siendo el idioma una barrera infranqueable para un gran número de familias. Por ello hemos decidido dedicar una parte de nuestro tiempo a recoger la información más relevante sobre el síndrome, gran parte de ella traducirla al español y ponerla, a través de esta página, a disposición del mundo de habla hispana.


Para mi hijo Carlitos:

Carlos y Caco son inseparables. Inquietos y curiosos, hacen de las suyas. Y la casa tiembla. Caco es amable y no le niega la pata a nadie. Su melena se entremezcla entre mechones blanco y negro. Carlos tiene 14 años, y un síndrome que lo maltrata. Quienes padecen Angelman carecen de habla y su sistema de comunicación es muy reducido: señas, comunicadores (planchas con fotos) y un aparato con el que puede indicar necesidades tan básicas como comer o jugar. Ángeles Llerena, su madre, es una devota entusiasta. Con la enfermedad de su único hijo aprendió a valorar las pequeñas cosas que antes le eran insignificantes. "Me enteré del problema de Carlitos en un instituto de Córdoba, cuando él tenía cuatro años. Al salir de la clínica con la noticia , nos fuimos a caminar como zombies con mi marido y con mi hijo en su cochecito, sin rumbo fijo; pasó un señor, y le regaló a Carlitos un chocolate. Si ese no era un ángel caído del cielo, ¿qué? .

Carlos aletea incesantemente sus brazos, y tiembla, siempre tiembla. Su inmensa sonrisa le cubre el rostro. A su madre no se le escapa ningún detalle. "Carlitos, secate la baba". Los ojos azules y profundos de su hijo responden con ternura. Edipo eterno. "Nunca voy a ningún lado sin él". Su voz vibra en cada enunciado, como si fuera a descomponerse en un llanto que retiene

Pasión y Coraje

"Me arrepiento de no haber tenido otro hijo, pero cuando nació Carlitos supe que tenía que dedicarme con exclusividad a él". Y vaya si lo hizo. Cambió mujer por madre, y le costó caro. Rozó el divorcio en varias oportunidades, aunque la separación nunca llegó. Guerrea de tantas batallas, hoy pelea porque su hijo pueda tener una mejor calidad de vida. "Fue muy importante para eso haber conformado la Asociación", agrega.

Decisiones de vida

En el país no se hacen exámenes para determinar durante el embarazo la alteración genética que provoca el Angelman. Tema urticante: aborto. "¿Si hubiera abortado al saber que mi hijo tendría este síndrome?... No, no sería capaz". Ángeles es católica y adopta sin chistar los postulados de la doctrina. "Es la que me tocó", dice. Pero no deja librado todo a la voluntad divina. También planifica: "más que en mí pienso que será de mi hijo cuando me muera, por eso hablé con mi hermana para pedirle que se hiciera cargo de él en caso de que eso sucediera". Ojalá no ocurra. Por el bien de Carlitos.

Prognosis


La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angevarían significativamente entre la población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de si mismos e incluso muestran una profunda afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continua participación en terapias físicas, ocupacionales y comunicativas incrementan significativamente la prognosis. Es más, existe todo un espectro en el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen Ube3a hasta la pequeña deleción del brazo q del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que los que presentan la deleción.

Las características clínicas del síndrome se alteran con la edad. Cuando la edad adulta se aproxima, la hiperactividad y el insomnio se incrementan. las convulsiones remiten e incluso cesan, y los electroencefalogramas son menos obvios.

Las características faciales permanecen reconocibles pero muchos de estos adultos tienen un remarcado aspecto juvenil para su edad.

La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tuvo el síndrome.

La mayoría de los adultos son capaces de comer con tenedor o cuchara. La salud es buena y tienen una esperanza de vida normal. Aunque se han descrito que algunos adultos, principalmente mujeres, tienen tendencia a la obesidad. Algunos pueden presentar escoliosis. La afección natural que presentan estos individuos, que es un aspecto positivo en los niños puede persistir durante su vida adulta, lo cual puede ocasionar problemas sociales.

Características, diagnóstico, tratamiento

Características:
*Trastornos alimenticios en el 75%.
*Dilación en sentarse y andar.
*Ausencia de habla.
*Poca capacidad de atención e hiperactividad.
*Falta de aprendizaje.
*epilepsia en un 80%.
*Movimientos poco comunes como temblores suaves, aleteo de brazos, movimientos espasmódicos.
*Afectividad natural y frecuencia de risas.
*Tamaño de la cabeza menor o mayor de lo habitual, incluso plana por la parte trasera.
*Características faciales como boca sonriente, barbilla prominente, labio superior fino, ojos hundidos, y tendencia a mantener la lengua entre los labios.
*Ojos azules y pelo rubio en un 95% de los casos.
*Patrón de deficiente de sueño.
*Escoliosis en un 10%
*estrabismo en un 40%

Diagnóstico:
*Un historial de deficiencia motora y más tarde de interrupción del desarrollo general, especialmente del habla.
*Movimientos inusuales incluyéndose en estos temblores y movimientos espasmódicos
*Apariencia facial característica.
*Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.
*Disposición feliz con frecuentes carcajadas.
*Deleción en el brazo grande del cromosoma 15.

Es muy importante llevar a cabo un diagnóstico rápido y eficaz, y en la mayoría de los casos éste se confirma con un estudio genético. Normalmente el primer paso es un FISH que nos permite detectar los casos en los que hay delección, que son la mayoría. Si obtenemos un resultado de FISH negativo, podríamos recurrir a un análisis de la metilación mediante PCR específica o Southern.


Tratamiento:

El síndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que es un condicionamiento genético, por lo que no tiene cura en la actualidad. La epilepsia puede ser controlada mediante el uso de medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de fármacos a suministrar. Además se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño ya que muchos afectados por el síndrome duermen como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y musicoterapia son también usadas.



Fisiopatología

El síndrome de Angelman es causado por la pérdida de una región del cromosoma 15, que principalmente es aportada de forma materna. Otra de las causas incluye la disomía uniparental, la translocación o la mutación puntual de un gen de esa región. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15, uno de aportación materna y el otro por vía paterna. Sin embargo, la contribución materno-paterna es diferente ya que existen ciertos genes que se expresan de forma muy diferente dependiendo del sexo. Esto está muy relacionado con el fenómeno de impronta genética; este mecanismo consiste en la metilación delADN. Si la contribución materna se pierde o muta, el resultado es el síndrome Angelman. Si por el contrario la pérdida o mutación ocurren en la contribución paterna el resultado se conoce como síndrome de Prader-Willi.

El síndrome de Angelman también puede ser el resultado de una mutación puntual de un único gen. Este gen se conoce por el nombre de Ube3a, que es parte de la ruta de la ubiquitina. El gen está presente tanto en los cromosomas 15 de la madre como el del padre, pero difieren en el patrón de metilación (impronta). El patrón de silenciamiento génico del gen Ube3a ocurre de manera específica de las distintas regiones cerebrales; el alelo materno está siempre activo exclusivamente en elhipocampo y en el cerebelo. La gran mayoría de los casos se producen por una deleción de aproximadamente 4 Mb de la región materna 15q11-13, causando la ausencia de expresión de Ube3a en las regiones cerebrales especificadas anteriormente. Ube3a codifica para la proteína E6-AP ligasa de ubiquitina.La ausencia de esta proteína va a propiciar que se acumulen proteínas no degradadas. Esta enzima es muy selectiva y se han determinado cuatro sustratos dando un mecanismo molecular por el cual se llega al estado asociado al síndrome Angelman.

Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serias deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad sináptica a largo término en el área del hipocampo CA1 in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante. Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de Angelman

¿Qué es el síndrome de angelman?

Según la fundación del síndrome de angelman (ASF), este síndrome es un desorden neurológico asociado a un retraso mental. En general el síndrome de Angelman es una enfermedad genética rara que ocasiona un desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas de aprendizaje que están asociadas con características de apariencia facial y de comportamiento determinadas. En el pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre desíndrome del bebe feliz, que ha quedado en desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.